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Les Métastases Hépatiques de Cancers Colorectaux

Des progrès décisifs ont été accomplis ces dernières années dans le traitement chirurgical et la chimiothérapie des métastases de cancer colorectal. En effet, la combinaison de ces traitements a permis l'amélioration considérable des résultats de survie avec des possibilités de rémission à long terme voire de guérison.

 

Vidéo: Les métastases hépatiques. Professeur René Adam.

Epidémiologie et histoire naturelle

Le cancer colorectal est le 3ème parmi les cancers les plus courants actuellement en France, après les cancers du sein et ceux de la prostate. En 2012, le cancer colorectal a représenté la seconde cause de mortalité par cancer avec plus de 17 000 décès en 12 mois, et plus de 42 000 nouveaux cas ont été enregistrés dans l'année. L'incidence de ce cancer a augmenté de 50% entre 1980 et 2000.

Après la survenue d'un cancer colorectal, des métastases sont observées dans 40 à 60 % des cas. Des métastases synchrones, c'est-à-dire présentes lors de la découverte du cancer colorectal, sont trouvées dans 15 à 20% des cas. Le taux cumulé de métastases métachrones, c'est-à-dire découvertes à distance du traitement de la tumeur primitive, est d'environ 15% à 5 ans. Le risque de survenue de métastases est corrélé au stade du cancer primitif.

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Le pronostic spontané des malades ayant des métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR) est rapporté dans plusieurs publications anciennes. Ces dernières ont étudié les métastases découvertes à l'inspection et à la palpation du foie, le plus souvent sans confirmation histologique, à l'occasion d'interventions effectuées pour le traitement du cancer primitif. La survie médiane des patients avoisinait 6 mois, que le patient soit ou non traité pour la tumeur primitive. L'importance de la maladie tumorale hépatique était le facteur pronostique prédominant.

 

Surveillance du cancer colorectal et diagnostic de métastase hépatique métachrone

La nécessité d'une surveillance après la chirurgie d'un cancer colorectal est actuellement démontré. Cette attitude permet une diminution d'environ 10% du taux de mortalité à 5 ans. La découverte plus précoce d'une récidive plus souvent isolée explique ce gain de survie.

Les modalités de surveillance d'un cancer colorectal opéré ont fait l'objet d'une conférence de consensus en 1998 en France, dont les recommandations ont été récemment mise à jour. Les recommandations sont :

  • un examen clinique tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans
  • une échographie abdominale ou scanner abdomino-pelvien tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans
  • une radiographie du thorax tous les ans pendant 5 ans
  • et une coloscopie tous les 2-3 ans si la coloscopie pré-opératoire était normale en dehors du cancer.

A l'Hôpital Paul Brousse, nous réalisations un scanner thoraco-abdomino-pelvien en alternance avec une échographie tous les 4 mois et un dosage des marqueurs tumoraux (ACE et CA19-9) dans le but d'anticiper le diagnostic et donc augmenter le taux de resecabilité.

 

Imagerie des métastases hépatiques de cancer colorectal

Une imagerie d'excellente qualité est impérative à toutes les étapes de la prise en charge des métastases colorectales (diagnostic, évaluation et suivi postopératoire, évaluation de la réponse à la chimiothérapie...). C'est en effet grâce à l'analyse de ces examens en réunion de concertation pluridisciplinaire ("staff") que les décisions thérapeutiques sont validées.

Pour le diagnostic de métastase hépatique de cancer colorectal, le scanner abdominal spiralé avec injection d'iode et des coupes fines de 5 mm reste l'examen de référence. Ces dernières années, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré à plusieurs reprises une meilleure capacité diagnostique mais son application dans la pratique courante reste dépendante de l'accès à cette technique encore limité en France.

L'échographie trans-pariétale est utile pour mieux caractériser des lésions inférieures à 1,5 cm identifiées au scanner, notamment pour reconnaitre un petit hémangiome ou un kyste biliaire. L'injection de produit de constraste permet dans certaines situations d'en améliorer le rendement.

La scintigraphie au FDG (PET scan) semble être un examen performant dans le bilan d'extension des tumeurs métastatiques, et plus encore des localisations extra-hépatiques. Il n'est pas utilisé de manière systématique en France, en partie à cause de son coût et de sa disponibilité limitée.

L'échographie per-opératoire est considérée comme l'examen le plus sensible pour la détection des métastases hépatiques d'origine colorectale, notamment pour les lésions de petite taille. Cet examen est systématique, au début d'une opération, avant tout geste chirurgicalportant sur le foie : l'examen précise et complète les informations acquises lors des imageries précédentes, et confirme ou non l'option chirurgicale envisagée.

 

Le traitement du cancer métastatique

Stratégie globale

L'exérèse chirurgicale des métastases localisées dans le foie est le seul traitement susceptible d'offrir une survie à long terme. Actuellement, la survie à 5 ans après chirurgie varie entre 37% et 58%, avec une survie à 10 ans de l'ordre de 20% à 25%. La chimiothérapie prolonge indiscutablement la survie à court et moyen terme, mais la survie à 5 ans en l'absence de chirurgie associée est exceptionnelle.

Les traitements de destruction locale de type radiofréquence ou cryothérapie peuvent être efficaces sur des métastases isolées de petite taille et offrir une rémission prolongée. Néanmoins, le consensus est de réserver ces traitements locaux aux situations où l'exérèse chirurgicale n'est pas réalisable.

Il y a quelques années, la décision de traiter un patient non résécable par chimiothérapie systémique était définitive. Plus récemment, l'intérêt de reconsidérer la chirurgie chez les patients « répondeurs » à la chimiothérapie s'est fait jour et a permis d'améliorer les résultats en termes de survie. Ainsi, les stratégies actuelles ont pour objectif de conduire à la résection chirurgicale puisqu'elle est le seul traitement compatible avec une rémission prolongée, voire avec une guérison.

 

La chirurgie

Son principe consiste à effectuer l'exérèse complète de toutes les lésions tumorales en laissant un volume suffisant de parenchyme hépatique fonctionnel (environ 30% du volume du foie initial). La préservation d'un pourcentage suffisant de foie non tumoral est une condition nécessaire pour éviter une insuffisance hépatique post-opératoire, qui représente aujourd’hui la première cause de mortalité post-opératoire après hépatectomie majeure (résection de plus de 3 segments).

La résection hépatique n'est en outre justifiée que si elle est macroscopiquement complète, c'est à dire si la totalité de la masse tumorale a été enlevée. La seule exception à ce principe est l'hépatectomie en 2 temps dont le principe consiste, dans les tumeurs multiples non résécables en un seul temps, à réséquer une partie des tumeurs par un premier temps d'hépatectomie, d'attendre la régénération du foie restant et de compléter la résection tumorale dans un deuxième temps, 2 à 4 semaines plus tard.

Dans tous les cas, l'exérèse de la tumeur doit idéalement comporter une marge de sécurité de tissu non tumoral afin de limiter au maximum le risque de récidive locale. La valeur de cette marge est estimée aujourd’hui entre 1 et 10 mm.

La mortalité post-opératoire de la chirurgie des métastases est comprise entre 0% et 3,7% dans la plupart des séries récentes. La fréquence des complications post-opératoires varie de 15% à 46%.

Le concept de résécabilité

C'est un élément crucial dans la stratégie thérapeutique car de la résécabilité découle le recours ou non à la chirurgie. C'est aussi la notion la plus difficile à définir, tant la résécabilité peut varier d'une équipe à l'autre en fonction de l'expertise chirurgicale et de l'interprétation que chacun peut avoir de la balance bénéfice/risque. Plusieurs études randomisées ont clairement montré que les critères de résécabilité adoptés augmentaient avec l’expertise chirurgicale de l’équipe elle-même.

 

Les facteurs pronostiques

Facteurs généraux

L'âge ne doit pas être considéré en soi comme une contre-indication à la chirurgie hépatique. Nombre de malades âgés de plus de 75 voire 80 ans sont actuellement opérés, sous réserve de l'absence de contre-indication liée aux co-morbidités, plus fréquentes à cet âge. Les résultats de survie sont peu différents de ceux des malades plus jeunes.

Facteurs liés à la tumeur primitive

La présence de ganglions envahis et un intervalle de moins d'un an entre la résection du cancer primitif et l'apparition de métastases hépatiques sont tous deux associés à un moins bon pronostic.

La localisation du cancer primitif aurait aussi une valeur pronostique mais celle-ci est diversement appréciée. Certains ont montré que les patients avec cancer du colon droit avaient un moins bon pronostic que ceux ayant un autre cancer du colon ou du rectum. D'autres ont néanmoins rapporté un moins bon pronostic pour les cancers du rectum.

Le haut grade et le stade du cancer primitif sont également corrélés à une moins bonne survie.

Le nombre des métastases

Jusque dans les années 1990, il était classique de considérer que seuls les malades ayant trois métastases ou moins étaient susceptibles de bénéficier à long terme de la résection. Cette recommandation n'a plus cours actuellement et le nombre de métastases n'est plus une contre-indication sous réserve que l'exérèse des lésions soit complète.

Le nombre de métastases reste un facteur pronostique souvent utilisé dans les études. Dans notre expérience, la survie à 5 ans des malades réséqués d'au moins 4 métastases est de 30%. Même si elle est inférieure à celle des malades avec 3 lésions ou moins (survie à 5 ans : 45%), la résection n'en reste pas moins la seule possibilité de survie à long terme.

La taille des métastases

Les patients ayant de petites métastases ont un meilleur pronostic que ceux ayant une tumeur plus volumineuse. Néanmoins ces derniers peuvent bénéficier d'une chirurgie d'exérèse. La valeur seuil traditionnelle était de 5 cm cependant les séries récentes montrent que ce sont surtout les tumeurs de plus de 10 cm qui sont associées à un mauvais pronostic. Mais plus que la taille des tumeurs, c'est le pourcentage de foie envahi par la tumeur qui a une vraie valeur pronostique : le taux de survie à 5 ans s'élève à seulement 15% au-dessus de 50% de foie envahi.

Les marqueurs tumoraux

L'augmentation de l'ACE pré-opératoire est un facteur de mauvais pronostic. Le CA 19.9, les phosphatases alcalines et l'albumine pourraient également avoir une valeur pronostique.

Les marges de résection

Il est traditionnel de recommander une marge de résection de 1 cm pour toute exérèse de lésion tumorale maligne au niveau du foie.

Si la résection tumorale macroscopiquement incomplète doit être proscrite car il n'existe pas de bénéfice de survie, la résection macroscopiquement complète de la métastase sans marge est compatible avec une possibilité de survie à long terme tout à fait similaire à la résection avec marge de sécurité, mais avec un taux plus élevé de récidive locale. Cette dernière situation est le plus souvent imposée par les rapports tumoraux avec les structures vasculaires et biliaires intrahépatiques. En outre, une équipe japonaise a récemment montré que 80% des récidives locales se développaient dans une marge de 2 mm par rapport à la métastase. Une marge de 2 mm pourrait ainsi s'avérer suffisante dans la majorité des cas. Encore en 2014, une méta-analyse sur le sujet a clairement montré qu'une marge de 1 mm permet d’obtenir les mêmes résultats en terme de survie et survie sans récidive que des marges supérieures.

L'existence de métastases extra-hépatiques

C'est un autre facteur pronostique défavorable reconnu dans de nombreuses études. Néanmoins la résection séquentielle des 2 sites métastatiques quand elle se révèle potentiellement complète est compatible avec un bénéfice de survie à long terme.

Ceci est particulièrement vrai pour les métastases pulmonaires dont l'exérèse séquentielle combinée à celle des métastases hépatiques offre une espérance de survie de 25% à 45% à 5 ans. Récemment, on considère que c'est le nombre total de sites métastatiques (> 6) plutôt que leur localisation intra ou extra-hépatique qui est le facteur de plus mauvais pronostic. Les localisations ganglionnaires ou péritonéales sont généralement associées à un plus mauvais pronostic.

En pratique, le consensus actuel est de proposer la chirurgie dès lors qu'elle est techniquement faisable et potentiellement complète, indépendamment des facteurs pronostiques «défavorables», car la résection reste la seule possibilité de survie à long terme au prix d'un risque relativement faible de morbi-mortalité.

 

 

Les traitements locaux

Le principe du traitement local est d'induire la destruction de la tumeur au moyen d'une sonde générant du froid (cryothérapie) ou de la chaleur (radiofréquence et micro-ondes). La sonde est placée le plus souvent sous contrôle échographique au centre de la tumeur, soit par voie percutanée, soit par chirurgie ouverte ou sous laparoscopie.

Les meilleurs résultats sont obtenus pour les tumeurs de petite taille (< 25 mm) : la nécrose tumorale est alors observée dans plus de 90 % des cas.

Les contre-indications concernent les tumeurs au contact des canaux biliaires car il existe alors un risque de nécrose biliaire. Le contact vasculaire est une contre-indication relative menant souvent à un traitement moins satisfaisant de par le refroidissement (si radiofréquence) ou le réchauffement (si cryothérapie) de la tumeur au contact des vaisseaux. Actuellement, la plupart des centres sont équipés en appareils de radiofréquence.

Ces traitements locaux, dont l'efficacité est comparable, sont habituellement réservés aux métastases hépatiques non résécables. Leur efficacité est moindre que l'exérèse chirurgicale. En effet, la chirurgie permet un bilan d'extension plus exhaustif donc un traitement plus complet des tumeurs, par rapport à un traitement local mené par voie percutanée. Il a été montré que dans 30 % des cas, l'exploration que permet la chirurgie ou l'échographie per-opératoire mettent en évidence des lésions additionnelles hépatiques ou extra hépatiques qui modifient l'attitude thérapeutique. Ces lésions ne sont pas vues ni traitées à l'occasion d'un traitement local.

 

La chimiothérapie

La chimiothérapie seule

Elle constitue le traitement de référence des métastases hépatiques non résécables car elle prolonge la durée de vie et améliore la qualité de vie des patients.

Alors que les taux de réponse objective n'étaient que de l'ordre de 20 à 30% avec l'association de Fluorouracil (5-FU) et d'acide folinique, l'apport de nouvelles molécules comme l'oxaliplatine ou l'irinotécan a permis d'augmenter les taux de réponse autour de 50% et d'améliorer la médiane de survie de 6 mois à environ 2 ans.

L'émergence des biothérapies telles que les inhibiteurs des récepteurs de l'Epidermal Growth Factor (EGFR) (Cetuximab) ou les inhibiteurs de l'angiogénèse (Bevacizumab) sont susceptibles d'améliorer encore ces résultats. Cependant, le taux de survie à 5 ans des patients uniquement traités par chimiothérapie reste inférieur à 1%. Ainsi la chirurgie est une perspective recherchée en cas de réponse à la chimiothérapie car elle seule ouvre la possibilité d'une survie prolongée.

La chimiothérapie associée à la chirurgie

Chimiothérapie pré-opératoire

Elle est qualifiée de néo-adjuvante lorsqu'elle s'adresse à des patients dont les tumeurs sont d'emblée considérées comme résécables.

C'est une chimiothérapie d'induction quand elle est administrée par nécessité devant des métastases non résécables. Dans ce dernier cas, c'est la réduction tumorale observée sous l'effet de la chimiothérapie qui peut rendre ces patients résécables. L'expérience de l'Hôpital Paul Brousse a montré à ce titre que la résection après chimiothérapie des métastases hépatiques d'origine colorectale s'accompagne d'une survie de 34% à 5 ans.

L'effet bénéfique de la chimiothérapie combinée à la chirurgie dans les formes non résécables de métastases hépatiques a posé la question de l'intérêt de la chimiothérapie pré-opératoire aux formes d'emblée résécables. Des études récentes ont pu montrer que la chimiothérapie pré-opératoire serait susceptible d'augmenter la survie à long terme notamment dans les formes multinodulaires. Des travaux révèlent toutefois qu'une toxicité de la chimiothérapie sur le parenchyme hépatique existe (variable suivant les drogues employées) mais son impact sur la morbidité post-opératoire reste limité.

Chimiothérapie post-opératoire

Le risque de récidive après résection des métastases hépatiques est de 60 à 70%, même lorsque les règles de la chirurgie carcinologique sont respectées. La chimiothérapie post-opératoire a donc pour objectif de traiter la maladie microscopique potentielle résiduelle à la chirurgie pour prévenir ou retarder la survenue de récidives.

Ces deux principes (chimiothérapie pré-opératoire et post-opératoire) s’associent aujourd’hui dans le concept de chimiothérapie peri-opératoire qui est devenu depuis 2008 la stratégie de référence pour le traitement des cancers du foie métastatiques issus de cancers colorectaux, sur la base d’une étude multicentrique européenne qui a montré un bénéfice de survie sans récidive à 3 ans.

Plus récemment chez les patients ayant des métastases initialement non résécables, la réponse à la chimiothérapie est devenu l’objectif principal de la stratégie onco-chirurgicale. L'objectif est d’accroître le taux de résécabilité chirurgicale afin d’offrir un traitement potentiellement curatif au plus grand nombre de patients. Le moyen pour augmenter l’efficacité de la chimiothérapie repose principalement sur l’intensification des différents protocoles de chimiothérapie par voie endoveineuse, à travers l’association d’une chimiothérapie intra-artérielle hépatique ou par la chimiothérapie chrono-modulée.

Les résultats préliminaires de plusieurs études sur ces différentes stratégies sont tout à fait encourageants, avec une survie à long terme satisfaisante pour des patients dont les tumeurs étaient jugées initialement non résécables.

 

Les récidives tumorales après hépatectomie

Malgré le respect des règles carcinologiques, près de 2 patients sur 3 présentent une récidive tumorale dans les suites d'une chirurgie des métastases hépatiques. La chimiothérapie adjuvante post-opératoire est susceptible de réduire ce risque de récidive.

Lorsque la récidive se produit, elle se fait sous forme de localisations hépatiques isolées dans un tiers des cas. Dans ces cas, le recours à une nouvelle hépatectomie comporte un risque opératoire et des résultats de survie analogues à la première hépatectomie. Ainsi, dans le contexte de récidive, une hépatectomie itérative est envisagée chez tous les patients pour lesquels la résection est potentiellement curative.

La même attitude s'applique à la survenue de métastases extra-hépatiques, et en particulier pulmonaires, dont la résection après hépatectomie autorise une survie à 5 ans de 35% tout à fait comparable à celle des métastases hépatiques ou pulmonaires isolée.

 

 

 

 


Auteur : Dr. Maximiliano GELLI, Dr. Amine BENKABBOU,, Chirurgiens; Mise à jour le 07/07/2014

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